Regeneración: ¿El origen del cáncer o una posible cura?

Resumen:

Un mejor entendimiento de las fuerzas controladoras del crecimiento celular será esencial para desarrollar terapias efectivas en medicina regenerativa y cáncer. Históricamente, la literatura ha unido al cáncer y a la regeneración tisular como recurso del cáncer y un método para inhibir la génesis de tumores. En esta revisión (Oviedo y Beane, 2009) se discuten 2 poderosos modelos de regeneración, el vertebrado anfibio urodelo y las invertebradas planarias, a la luz de la regulación del cáncer. Las extremidades y las retinas de los urodelos son descritas, al igual que la emergencia de las planarias como un modelo genético y molecular por medio de los cuales empiezan a disectar molecularmente al cáncer y a la regeneración de tejidos adultos.

"La individualización de campos, entonces, es el agente que controla el crecimiento de las diferentes partes de una manera armoniosa de modo que se forma un individuo normal. En la vida más tarde, el campo de la individuación se divide en campos separados más pequeños, como los campos de la pierna, los campos de la cabeza, etc.  Estos son los agentes formadores  que han escapado del crecimiento canceroso." (Conrad H. Waddington, 1935).

(Padre de la Epigenética, (1905–1975) se dedicó a la biología del desarrollo, paleobiología,  genética, embriología, y filosofía).

El término regeneración implica una buena coordinada restauración de células, tejidos y órganos que físicamente o funcionalmente han sido perdidos. Este proceso de reparación debe lograr reconocer y reconstruir las estructuras faltantes, al mismo tiempo lograr la integración funcional entre los tejidos pre-existentes y la reciente, a fin de dirigir las alteraciones fisiológicas y estructurales. Además, la regeneración involucra proliferación celular (epimorfosis) que requiere señales instructivas con capacidad para regular eficientemente el ciclo celular, resultando en un número finito de células en división y reparación completa. Señales específicas deben guiar la participación celular con precisión a las zonas necesarias, y una vez completada la regeneración se requiere informar sobre del éxito de la regeneración y la terminación de la señal. De lo contrario, la respuesta inicial podría continuar indefinidamente, causando consecuencias indeseables en la homeostasis del cuerpo.

Diversos fenómenos regenerativos parecen utilizar similares procedimientos mecánicos, incluyendo: reemplazo celular (ej: renovación celular), reparación local de tejidos (ej: reparación de heridas epiteliales), y regeneración de grandes secciones  (ej: apéndices y cabeza). Independientemente de la magnitud , un evento regenerativo siempre sigue manteniendo o restableciendo la forma y la función (morfostasis). Sin embargo,  el proceso no es infalible, como demuestra la creciente evidencia que asocia la regeneración con cáncer relacionados con anormalidades celulares.

Figuras 1: Relaciones entre la regeneración y cáncer.

Figura 1A: Eventos regenerativos y sus corolarios en cáncer. El proceso de regeneración puede ser repetido sin causar transformaciones malignas, mientras en cáncer el proceso regenerativo es incompleto tal como una herida crónica y conducente a inflamación para continuar proliferando. Esto sugiere que las señales características en estadios tardíos de la regeneración (especialmente los involucrados en la terminación) podrían ayudar a identificar candidatos posibles para detener la proliferación anormalidad que responde a la herida crónica.

Figura 1B. La regeneración puede corregir transformaciones malignas, como en las extremidades amputadas de tritones (lugar donde se indujo tumores), dieron por resultado un miembro normal y sin tumores.

Figura 2: Respuesta carcinógena diferencial en la regeneración versus la no regeneración de tejidos. En ambos casos (A y B), el tejido regenerativo es más resistente a la carcinogénesis que el tejido NO regenerativo.

Figura 2A: Vertebrados. Regeneración dorsal del iris del tritón, mientras la parte ventral del iris no lo hace. Extracción del cristalino y regeneración dorsal del iris en el cristalino (primera fila). Tratamiento con carcinógenos (segunda fila) causa multiplicación de cristalinos en la parte ventral del iris ó causa (tercera fila) inhibición de la regeneración del cristalino y el iris ventral derivando tumores (roja).

Figura 2B: Invertebrados. En una planaria con limitadas habilidades regenerativas (Dendrocoelum lacteum), se regeneran los tejidos anteriores mientras los tejidos posteriores no lo hacen. Tratamiento de la parte anterior con carcinógenos causa hiperplasia leve pero diferenciadas exposiciones de la zona posterior induciendo a infiltración de tumores. Sorprendentemente, la decapitación de los gusanos con tumores en la posterior conlleva a diferenciarse en tejido tumorigénico faringe accesorio, lo que sugiere que la señalización es de largo alcance durante la regeneración podría modular el comportamiento de las células aberrantes.

Conclusiones resaltantes:

El control del crecimiento celular es claramente una tarea central en el cáncer y la regeneración epimorfica. Raramente, los mecanismos de regulación y las estrategias que los animales han desarrollado para hacer frente a la regulación del crecimiento celular parecen tener la capacidad tanto para destruir como para reconstruir. Por ejemplo, en mamíferos la lesión epitelial crónica a menudo precede a la transformación maligna, mientras que en urodelos y planarias daño persistente en general, termina simplemente con la reparación funcional.

Responder a la lesión implica siempre intentar de reparar el daño, pero las probables diferencias fundamentales en la coordinación de tales respuestas son específicas de cada especie. En planarias, tanto los químicos cancerígenos y la manipulación de las vías de señalización asociadas al cáncer han demostrado que afecta el comportamiento de la población de células madre, lo que lleva a la proliferación anormal o incluso fallos en la propagación. Por el contrario, en la tumorogénesis de urodelos raramente continúa la exposición a los carcinógenos, aunque las razones para la (no) respuesta son desconocidas.

Se puede argumentar en los urodelos que la resistencia a tumor es un subproducto de su plasticidad de desarrollo intrínseco, que es lo que permite a las células para revertir los estados diferenciados para obtener el estado de célula progenitora. Una teoría central en el campo que queda por investigar es ¿si el blastema en regeneración de planarias muestra una resistencia similar al cáncer?. Si es verdad, esto sería un fuerte respaldo a la validez de la teoría de Waddington de que los campos de regeneración se basan en los mecanismos que impulsan el crecimiento incontrolado.
En un futuro próximo, los modelos animales con extensas capacidades regenerativas necesitarán ser estudiados con la mirada puesta en los mecanismos del cáncer, utilizando el número cada vez mayor de recursos moleculares y genómicos y que han mejorado nuestra habilidad de manipular el crecimiento celular y disección de la maquinaria involucrada. Las posibilidades de eventuales aplicaciones clínicas hacen que las perspectivas de explorar el rol de los procesos regenerativos en la creación y (más importante aún) la inhibición de tumores sea cada vez más emocionantes.

Fuentes:

• Oviedo NJ, Beane WS. Regeneration: The origin of cancer or a possible cure?. Semin Cell Dev Biol. 2009 Jul;20(5):557-64. Epub 2009 Apr 14. Disponible en: http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6WX0-4W2NDW0-2&_user=10&_rdoc=1&_fmt=&_orig=search&_sort=d&_docanchor=&view=c&_acct=C000050221&_version=1&_urlVersion=0&_userid=10&md5=87976719729838d20e60481c6ebf5ee5
  
  
  
  • Abstract: A better understanding of the forces controlling cell growth will be essential for developing effective therapies in regenerative medicine and cancer. Historically, the literature has linked cancer and tissue regeneration—proposing regeneration as both the source of cancer and a method to inhibit tumorigenesis. This review discusses two powerful regeneration models, the vertebrate urodele amphibians and invertebrate planarians, in light of cancer regulation. Urodele limb and eye lens regeneration is described, as well as the planarian's emergence as a molecular and genetic model system in which recent insights begin to molecularly dissect cancer and regeneration in adult tissues. Keywords: Regeneration; Cancer; Stem cells; Wound healing; Amphibians; Planarians.
    
  
  

• Néstor J. Oviedo - Center for Regenerative and Developmental Biology; Departament of Biology, Tufts University, 200 Boston Avenues, Suite 4600, Medford, MA 02155-4243, USA.: nestor.oviedo@tufts.edu